大约在公元1200年，poisoun这个词出现，意思是“致命的药水或物质”，还可以引申为“精神上腐蚀人的思想；邪恶的意图”。这个词源自古法语的poison和puison（12世纪，现代法语为poison），最初意为“一种饮料”，尤其是指医疗饮品，后来演变为“魔法药水，毒饮料”（14世纪）。它源自拉丁语的potionem（主格为potio），意思是“饮用，饮料”，也可以指“毒饮料”（如西塞罗所述），而这个词又来自potare，意为“饮用”（源自原始印欧语词根*po(i)-，意为“饮用”）。
这个词是potion的双生词。拉丁语到法语的类似词形演变可以参见raison（来自rationem）、trahison（来自traditionem）。在印欧语系中，这个概念的更常见表达在英语中是virus。古英语中对应的词是ator（参见attercop）或lybb（与古诺尔斯语的lyf“药草”同源；参见leaf (n.)）。
关于词义的演变，可以对比古法语的enerber和enherber，意思是“用毒植物杀死”。在许多日耳曼语系的语言中，“毒药”一词与英语的gift相对应（如古高地德语的gift，现代德语的Gift，丹麦语和瑞典语的gift，荷兰语的gift和vergift）。这种变化可能部分是由于委婉表达的需要，部分受到希腊语dosis的影响，该词意为“规定的剂量”，字面意思是“给予”，古希腊的医学家如盖伦等常用来指代药物的用量（参见dose (n.)）。
到1910年，这个词开始用来形容那些令人厌恶或被认为施加恶劣影响的人。1805年起，在美式英语中，这个词还被俚语化，用来指“酒精饮料”（potus在拉丁语中作为过去分词形容词意为“醉酒的”）。
作为形容词的用法始于1520年代；18世纪起与植物名称结合。Poison ivy（毒藤）最早记录于1784年，指一种生长在北美的灌木藤，接触后会引起瘙痒的皮疹；poison oak（毒橡树）指的是毒藤或相关物种，最早记载于1743年。Poison sumac（毒漆树，1817年），会引起更严重的皮疹，是一种生长在沼泽边的树，以秋季叶子鲜艳的红色而闻名。Poison gas（毒气）最早记录于1915年。Poison-pen（毒信）这个词在1913年因美国宾夕法尼亚州一起臭名昭著的犯罪案件而流行开来；该短语最早可追溯至1898年。
